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揭示癌症基因组的考古景观

发布时间:2019-10-16 18:00:51

        自“国家癌症法案”通过以来的40年间进行的广泛研究揭示了一些巨大的癌症复杂性。现在我们知道,众所周知的“癌症”实际上是由数百种不同的疾病组成。癌症的外观或器官(例如肺癌,乳腺癌或结肠癌)的传统分类正在让位于对这些疾病的分子和遗传理解。本月发表的三项研究强调了基因组学在阐明导致正常细胞癌变的遗传和表观遗传变化方面的巨大潜力,并指导了更有效的诊断和治疗的发展。

        从根本上说,癌症的特征在于基因表达的改变。这可能是由于单个细胞基因组DNA的突变或变化造成的; 这些突变改变了细胞内的基因表达,使其不受控制地分裂并在体内扩散。这些突变可被继承但更通常获取自发从错误中DNA复制,慢性感染与某些类型的病毒,以及环境因素和生活方式的选择,包括暴露于某些化学物质或UV光。因此,每个肿瘤的基因组代表了癌症细胞在患者生命周期中积累的所有突变的丰富而全面的考古记录。然后可以挖掘这些记录以获得关于肿瘤的起因和发展的信息。

        在自然界发表的具有里程碑意义的合作努力中,主要位于英国和加拿大的乳腺癌国际联盟分子分类学(METABRIC)的研究小组对乳腺癌的基因组景观进行了调查。他们通过检查来自近2000名患者的样本进行了长期临床随访。如此庞大的数据集前所未有的统计能力为研究人员提供了寻找遗传和获得的DNA改变对乳腺癌转录组影响的机会- 这是癌症中活跃表达的所有基因的快照。

        利用这些信息,研究人员发现了几种新的基因突变,以及癌症基因与控制细胞内生长或其他功能的信号通路之间的关系。这些数据揭示了特定突变如何参与乳腺癌的发展和进展。

        值得注意的是,他们还发现了10个不同的乳腺癌亚组,代表不同的疾病,这些疾病将某些基因组特征与患者的不同疾病结果联系起来。从临床角度来看,这种遗传洞察力在为更好的诊断铺平道路方面具有无法估量的作用,可以根据癌症的特定特征定制治疗的类型,持续时间和频率。这意味着最终可以确定哪些患者将从强化临床随访和预防性治疗中获益最多,以最大限度地减少疾病复发的机会。它还可以使一些患者免于他们不需要的治疗的不愉快的影响。这组作者说,这项研究提供了一个理解DNA变化的框架“

        然而,事实证明,DNA突变可能不是癌症的唯一煽动者。由凯斯西储大学的研究人员领导并发表在“ 科学”杂志上的另一项研究使用不同的基因组数据类型来鉴定促进结肠癌发展的表观遗传增强子。这很有趣,因为表观基因组作用于基因组和环境因素之间的交叉点,这些因素可以将DNA暴露于化学标签。与改变DNA本身序列的遗传密码中的突变不同,表观遗传修饰 - 以控制基因表达模式的方式标记基因组的化学标签 - 可能是可逆的。

        筛选内含子和基因间DNA - 不编码蛋白质序列的DNA片段,迄今为止基本上被忽略了 - 研究人员寻找表观遗传标记,这些标记在调节基因表达中起到开关作用。对这些标记的分析揭示了数千个具有表观遗传修饰的位点的位置,所述表观遗传修饰在来自正常细胞和癌细胞的DNA之间不同。总之,它们强烈预测基因表达的变化,可以使结肠癌平衡。

        更重要的是,这种表观遗传图谱包含了大多数已知会使个体易患结肠癌的遗传变异。这表明,除了DNA变体的影响之外,对结肠癌的易感性可能部分是由于表观遗传修饰引起的基因表达的差异。此外,这些表观遗传变化始终存在于疾病不同阶段的不同患者的多个结直肠肿瘤中,从早期和晚期肿瘤到肝转移。因此,结肠癌的表观遗传地形特征似乎比DNA变体的遗传景观更加均匀,并且可能提供更严格的定义结肠癌亚组的方法。

        总之,这两项研究强调了编制关键基因组和表观基因组变化综合目录的重要性,以便更准确地分类和了解不同癌症的进展。

        这样的目录对于确定治疗目标也很重要。因为并非所有的癌症都是平等的 - 至少在遗传上 - 从以器官为重点转向以基因为中心的方法已经深刻地影响了癌症治疗的发展。基因组信息已经用于靶向治疗,例如药物曲妥珠单抗(赫赛汀),用于治疗具有侵袭性Her2过表达乳腺肿瘤的患者。尽管如此,并非所有患者都可以以相同的方式对相同的治疗作出反应,促使对不同治疗方法的研究。在“ 科学转化医学”杂志上发表的一篇报告中,中国中山大学的科学家首次研究了小干扰RNA(siRNAs)作为抗癌药物的潜在应用。

        小干扰RNA(siRNAs),DNA的近似化学表亲,是为研究人员提供关闭特定基因的方法的分子。使用人类乳腺癌的小鼠模型,作者表明,关闭PLK1基因可以抑制肿瘤在小鼠体内的生长和扩散,并提高存活率。此外,与使用单独的siRNA处理相比,使用不同siRNA的混合物来沉默促进肿瘤细胞生长的多个基因,增强的抗肿瘤活性。

        重要的是,这种方法不会引发不必要的副作用,如非特异性炎症反应或毒性。在开发,优化和测试这种方法方面还有许多工作要做。然而,使用siRNA来关闭肿瘤细胞中特定的生长促进基因为患者的个体化癌症治疗提供了通用和有希望的途径。

        虽然将这些研究结果带入诊所还为时尚早,但癌症基因组学的研究正在推进个性化医学的发展。通过改进测序技术,检测癌症基因组并根据其遗传特征对肿瘤进行分类的能力,而不仅仅是其外观或器官来源,最终将为患者提供个性化诊断。反过来,这将有助于确定针对特定癌症的遗传和表观遗传特征的最有效疗法。

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